Des chercheurs découvrent un mécanisme auparavant inconnu qui entraîne le vieillissement

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Cette découverte pourrait ouvrir la porte à des interventions visant à ralentir ou même à inverser le processus de vieillissement.

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Un mécanisme jusqu’alors inconnu qui entraîne le vieillissement s’est avéré être universel dans une gamme d’animaux différents, y compris les humains.

  • Une nouvelle étude révèle que la plupart des changements au niveau moléculaire qui se produisent au cours du vieillissement sont associés à la longueur des gènes
  • Les organismes équilibrent l’activité des gènes courts et longs
  • Le vieillissement s’accompagne d’un déplacement de l’activité des gènes vers des gènes courts, qui sont associés à un vieillissement accéléré
  • Chercheur : “Le vieillissement est un déséquilibre subtil, loin de l’équilibre” qui oblige vos cellules à déployer plus d’efforts pour fonctionner correctement
  • Les résultats pourraient conduire à des interventions médicales qui ralentissent ou même inversent les caractéristiques biologiques du vieillissement

Une étude révolutionnaire menée par des chercheurs de la Northwestern University a découvert un mécanisme jusque-là inconnu qui contrôle le vieillissement.

Utilisant l’intelligence artificielle, l’équipe a analysé les données d’un large éventail de tissus d’humains, de souris, de rats et de killifish. Ils ont découvert que la longueur des gènes joue un rôle important dans les changements moléculaires qui se produisent au cours du vieillissement.

Toutes les cellules doivent équilibrer l’activité des gènes longs et courts. Les chercheurs ont découvert que des gènes plus longs sont liés à des durées de vie plus longues et que des gènes plus courts sont liés à des durées de vie plus courtes. Ils ont également découvert que les gènes vieillissants modifient leur activité en fonction de la longueur. Plus précisément, le vieillissement s’accompagne d’un déplacement de l’activité vers les gènes courts. Cela provoque un déséquilibre de l’activité des gènes dans les cellules.

Étonnamment, cette découverte était presque universelle. Les chercheurs ont découvert ce schéma chez plusieurs animaux, y compris les humains, et dans de nombreux tissus (sang, muscle, os et organes, y compris le foie, le cœur, les intestins, le cerveau et les poumons) analysés dans l’étude.

La nouvelle découverte pourrait potentiellement conduire à des interventions conçues pour ralentir le rythme du vieillissement, voire l’inverser. L’étude a été récemment publiée dans la revue Vieillissement naturel.

“Les changements dans l’activité des gènes sont très, très petits, et ces petits changements impliquent des milliers de gènes”, a déclaré Thomas Stoeger de Northwestern, qui a dirigé l’étude. «Nous avons constaté que ce changement était cohérent dans différents tissus et chez différents animaux. Nous l’avons trouvé presque partout. Je trouve très élégant qu’un principe unique et relativement concis semble rendre compte de presque tous les changements dans l’activité des gènes qui se produisent chez les animaux à mesure qu’ils vieillissent.

“Le déséquilibre des gènes provoque le vieillissement parce que les cellules et les organismes travaillent pour rester équilibrés – ce que les médecins appellent l’homéostasie”, a déclaré Luís AN Amaral de Northwestern, auteur principal de l’étude. « Imaginez un serveur portant un grand plateau. Ce plateau doit avoir tout équilibré. Si le plateau n’est pas équilibré, le serveur doit faire un effort supplémentaire pour lutter contre le déséquilibre. Si l’équilibre dans l’activité des gènes courts et longs se déplace dans un organisme, la même chose se produit. C’est comme si le vieillissement était ce déséquilibre subtil, loin de l’équilibre. De petits changements dans les gènes ne semblent pas être un gros problème, mais ces changements subtils pèsent sur vous et nécessitent plus d’efforts.

Expert en systèmes complexes, Amaral est professeur Erastus Otis Haven de génie chimique et biologique à la McCormick School of Engineering de Northwestern. Stoeger est chercheur postdoctoral dans le laboratoire d’Amaral.

Regarder à travers les âges

Pour mener l’étude, les chercheurs ont utilisé divers grands ensembles de données, notamment le Genotype-Tissue Expression Project, une banque de tissus financée par les National Institutes of Health qui archive des échantillons de donneurs humains à des fins de recherche.

L’équipe de recherche a d’abord analysé des échantillons de tissus de souris âgées de 4 mois, 9 mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois. Ils ont remarqué que la longueur médiane des gènes se déplaçait entre les âges de 4 mois et 9 mois, une découverte qui faisait allusion à un processus avec un début précoce. Ensuite, l’équipe a analysé des échantillons de rats, âgés de 6 à 24 mois, et de fondules, âgés de 5 à 39 semaines.

“Il semble déjà que quelque chose se passe tôt dans la vie, mais cela devient plus prononcé avec l’âge”, a déclaré Stoeger. « Il semble que, dès le plus jeune âge, nos cellules soient capables de contrer des perturbations qui conduiraient à un déséquilibre de l’activité des gènes. Puis, d’un coup, nos cellules ne sont plus capables de le contrer.

Après avoir terminé cette recherche, les chercheurs ont tourné leur attention vers les humains. Ils ont examiné les changements dans les gènes humains de 30 à 49 ans, de 50 à 69 ans, puis de 70 ans et plus. Des changements mesurables dans l’activité des gènes en fonction de la longueur des gènes se sont déjà produits au moment où les humains ont atteint l’âge mûr.

“Le résultat pour les humains est très fort car nous avons plus d’échantillons pour les humains que pour les autres animaux”, a déclaré Amaral. « C’était aussi intéressant parce que toutes les souris que nous avons étudiées sont génétiquement identiques, du même sexe et élevées dans les mêmes conditions de laboratoire, mais les humains sont tous différents. Ils sont tous morts de causes différentes et à des âges différents. Nous avons analysé des échantillons d’hommes et de femmes séparément et avons trouvé le même schéma.

Changements “au niveau du système”

Chez tous les animaux, les chercheurs ont remarqué des changements subtils dans des milliers de gènes différents à travers les échantillons. Cela signifie qu’il ne s’agit pas seulement d’un petit sous-ensemble de gènes qui contribuent au vieillissement. Le vieillissement, au contraire, se caractérise par des changements au niveau des systèmes.

Ce point de vue diffère des approches biologiques dominantes qui étudient les effets de gènes uniques. Depuis l’apparition de la génétique moderne au début du XXe siècle, de nombreux chercheurs s’attendaient à pouvoir attribuer de nombreux phénomènes biologiques complexes à des gènes uniques. Et bien que certaines maladies, telles que l’hémophilie, résultent de mutations d’un seul gène, l’approche étroite de l’étude des gènes uniques n’a pas encore conduit à des explications pour la myriade de changements qui se produisent dans les maladies neurodégénératives et le vieillissement.

“Nous nous sommes principalement concentrés sur un petit nombre de gènes, pensant que quelques gènes expliqueraient la maladie”, a déclaré Amaral. “Alors, peut-être que nous n’étions pas concentrés sur la bonne chose avant. Maintenant que nous avons cette nouvelle compréhension, c’est comme avoir un nouvel instrument. C’est comme Galileo avec un télescope, regardant l’espace. L’examen de l’activité des gènes à travers cette nouvelle lentille nous permettra de voir les phénomènes biologiques différemment.

Longues perspectives

Après avoir compilé les grands ensembles de données, dont beaucoup ont été utilisés dans d’autres études par des chercheurs de[{” attribute=””>Northwestern University Feinberg School of Medicine and in studies outside Northwestern, Stoeger brainstormed an idea to examine genes, based on their length.

The length of a gene is based on the number of nucleotides within it. Each string of nucleotides translates to an amino acid, which then forms a protein. A very long gene, therefore, yields a large protein. And a short gene yields a small protein. According to Stoeger and Amaral, a cell needs to have a balanced number of small and large proteins to achieve homeostasis. Problems occur when that balance gets out of whack.

Although the researchers did find that long genes are associated with increased lifespans, short genes also play important roles in the body. For example, short genes are called upon to help fight off pathogens.

“Some short genes could have a short-term advantage on survival at the expense of ultimate lifespan,” Stoeger said. “Thus, outside of a research laboratory, these short genes might help survival under harsh conditions at the expense of shortening the animal’s ultimate lifespan.”

Suspected ties to long COVID-19

This finding also may help explain why bodies take longer to heal from illnesses as they age. Even with a simple injury like a paper cut, an older person’s skin takes a longer time to recover. Because of the imbalance, cells have fewer reserves to counteract the injury.

“Instead of just dealing with the cut, the body also has to deal with this activity imbalance,” Amaral hypothesized. “It could explain why, over time with aging, we don’t handle environmental challenges as well as when we were younger.”

And because thousands of genes change at the system level, it doesn’t matter where the illness starts. This could potentially explain illnesses like long COVID-19. Although a patient might recover from the initial virus, the body experiences damage elsewhere.

“We know cases where infections — predominantly viral infections — lead to other problems later in life,” Amaral said. “Some viral infections can lead to cancer. Damage moves away from the infected site and affects other areas of our body, which then is less able to fight environmental challenges.”

Hope for medical interventions

The researchers believe their findings could open new venues for the development of therapeutics, designed to reverse or slow aging. Current therapeutics to treat illness, the researchers argue, are merely targeting the symptoms of aging rather than aging itself. Amaral and Stoeger compare it to using Tylenol to reduce a fever instead of treating the illness that caused the fever.

“Fevers can occur for many, many reasons,” Amaral said. “It could be caused by an infection, which requires antibiotics to cure, or caused by appendicitis, which requires surgery. Here, it’s the same thing. The issue is the gene activity imbalance. If you can help correct the imbalance, then you can address the downstream consequences.”

Other Northwestern co-senior authors include Richard Morimoto, a professor of molecular biosciences in the Weinberg College of Arts and Sciences; Dr. Alexander Misharin, an associate professor of medicine at Feinberg; and Dr. G.R. Scott Budinger, the Ernest S. Bazley Professor of Airway Diseases at Feinberg and chief of pulmonary and critical care at Northwestern Medicine.

Reference: “Aging is associated with a systemic length-associated transcriptome imbalance” by Thomas Stoeger, Rogan A. Grant, Alexandra C. McQuattie-Pimentel, Kishore R. Anekalla, Sophia S. Liu, Heliodoro Tejedor-Navarro, Benjamin D. Singer, Hiam Abdala-Valencia, Michael Schwake, Marie-Pier Tetreault, Harris Perlman, William E. Balch, Navdeep S. Chandel, Karen M. Ridge, Jacob I. Sznajder, Richard I. Morimoto, Alexander V. Misharin, G. R. Scott Budinger and Luis A. Nunes Amaral, 9 December 2022, Nature Aging.
DOI: 10.1038/s43587-022-00317-6

The study was funded by the U.S. Department of Defense, the National Institutes of Health, the National Science Foundation, and the Veterans Administration Medical Center. 

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