Comment les antidépresseurs aident les bactéries à résister aux antibiotiques

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Micrographie électronique à balayage en couleur de la bactérie Escherichia coli Gram négatif en forme de bâtonnet

En présence d’antidépresseurs, les bactéries Gram-négatives, E. coli, peuvent repousser les antibiotiques.Crédit : Steve Gschmeissner/Photothèque scientifique

L’émergence de bactéries pathogènes résistantes aux antibiotiques est souvent attribuée à la surutilisation d’antibiotiques chez les humains et le bétail. Mais les chercheurs se sont concentrés sur un autre facteur potentiel de résistance : les antidépresseurs. En étudiant des bactéries cultivées en laboratoire, une équipe a maintenant découvert comment les antidépresseurs peuvent déclencher une résistance aux médicaments1.

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“Même après quelques jours d’exposition, les bactéries développent une résistance aux médicaments, non seulement contre un mais plusieurs antibiotiques”, explique l’auteur principal Jianhua Guo, qui travaille au Centre australien de biotechnologie de l’eau et de l’environnement de l’Université du Queensland à Brisbane. C’est à la fois intéressant et effrayant, dit-il.

À l’échelle mondiale, la résistance aux antibiotiques est une menace importante pour la santé publique. On estime que 1,2 million de personnes en sont mortes en conséquence directe en 20192et ce nombre devrait grimper.

Premiers indices

Guo s’est intéressé aux contributions possibles des médicaments non antibiotiques à la résistance aux antibiotiques en 2014 après que les travaux de son laboratoire aient révélé plus de gènes de résistance aux antibiotiques circulant dans les échantillons d’eaux usées domestiques que dans les échantillons d’eaux usées des hôpitaux, où l’utilisation d’antibiotiques est plus élevée.

Le groupe de Guo et d’autres équipes ont également observé que les antidépresseurs – qui sont parmi les médicaments les plus largement prescrits au monde – tuaient ou retardaient la croissance de certaines bactéries. Ils provoquent “une réponse SOS”, explique Guo, déclenchant des mécanismes de défense cellulaire qui, à leur tour, rendent les bactéries plus aptes à survivre à un traitement antibiotique ultérieur.

Dans un article de 2018, le groupe a rapporté que Escherichia coli est devenu résistant à plusieurs antibiotiques après avoir été exposé à la fluoxétine3, qui est communément vendu sous le nom de Prozac. La dernière étude a examiné 5 autres antidépresseurs et 13 antibiotiques de 6 classes de ces médicaments et a étudié comment la résistance dans E. coli développé.

Chez les bactéries cultivées dans des conditions de laboratoire bien oxygénées, les antidépresseurs amenaient les cellules à générer des espèces réactives de l’oxygène : des molécules toxiques qui activaient les mécanismes de défense du microbe. Plus important encore, cela a activé les systèmes de pompe à efflux des bactéries, un système d’expulsion général que de nombreuses bactéries utilisent pour éliminer diverses molécules, y compris les antibiotiques. Cela explique probablement comment la bactérie a pu résister aux antibiotiques sans avoir de gènes de résistance spécifiques.

Mais l’exposition de E. coli aux antidépresseurs a également entraîné une augmentation du taux de mutation du microbe et la sélection subséquente de divers gènes de résistance. Bien que chez les bactéries cultivées dans des conditions anaérobies, les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène étaient beaucoup plus faibles et la résistance aux antibiotiques s’est développée beaucoup plus lentement.

De plus, au moins un antidépresseur, la sertraline, a favorisé le transfert de gènes entre les cellules bactériennes, un processus qui peut accélérer la propagation de la résistance au sein d’une population. Un tel transfert peut se produire entre différents types de bactéries, permettant à la résistance de sauter entre les espèces, y compris des bactéries inoffensives aux pathogènes.

Reconnaissance croissante

Kiran Patil, qui étudie les interactions entre le microbiome et les produits chimiques à l’Université de Cambridge, au Royaume-Uni, explique qu’au cours des cinq dernières années, il y a eu une prise de conscience croissante que de nombreux médicaments non antibiotiques qui ciblent les cellules humaines peuvent également affecter les bactéries et contribuer à la résistance aux antibiotiques. “La force de l’étude réside dans les détails mécanistes”, déclare Patil.

Lisa Maier, qui est basée à l’Université de Tübingen en Allemagne et étudie les interactions entre les médicaments et le microbiome, explique que pour comprendre comment les antidépresseurs peuvent entraîner une résistance aux antibiotiques, les chercheurs doivent déterminer quelles molécules les médicaments ciblent dans les bactéries et évaluer la effets des médicaments sur une plus grande variété d’espèces bactériennes cliniquement pertinentes. En 2018, Maier et ses collègues ont étudié 835 médicaments qui ne ciblaient pas les microbes et ont découvert que 24 % inhibaient la croissance d’au moins une souche de bactéries intestinales humaines.4.

Patil et Maier disent qu’il est important de rassembler des preuves pour évaluer l’impact réel des antidépresseurs sur la résistance, par exemple si les antidépresseurs entraînent l’accumulation de bactéries résistantes aux antibiotiques, en particulier celles qui causent des maladies, chez les personnes, les animaux ou l’environnement.

Bien que des quantités importantes d’antidépresseurs aient été trouvées dans les eaux usées, les niveaux signalés ont tendance à tomber en dessous des concentrations auxquelles le groupe de Guo a observé des effets significatifs dans E. coli. Mais les concentrations de certains des antidépresseurs qui ont eu des effets importants dans cette étude devraient être atteintes dans le gros intestin des personnes prenant les médicaments.

Études de suivi

Maier dit que plusieurs études établissent désormais un lien entre les antidépresseurs et d’autres produits pharmaceutiques non antibiotiques et des changements dans les bactéries et que des études préliminaires ont donné les “premières indications” sur la façon dont ces médicaments peuvent affecter les microbiomes des personnes qui les prennent.

Mais chez l’homme sain, E. coli se trouve principalement dans le gros intestin, où les conditions sont anaérobies, ce qui signifie que le processus décrit dans l’article pourrait ne pas se produire au même rythme chez les humains, dit Maier. Les études futures devraient utiliser des conditions de croissance bactérienne qui modélisent les sites sur lesquels les antidépresseurs pourraient agir, dit Patil.

Guo dit que son laboratoire étudie maintenant les microbiomes de souris recevant des antidépresseurs. Des données précoces et non publiées suggèrent que les médicaments peuvent modifier le microbiote intestinal des animaux et favoriser le transfert de gènes.

Mais Guo et Maier mettent en garde les gens contre l’arrêt de la prise d’antidépresseurs sur la base de cette recherche. « Si vous souffrez de dépression, cela doit être traité de la meilleure façon possible. Ensuite, les bactéries ensuite », explique Maier.

Bien que les chercheurs et les sociétés pharmaceutiques doivent quantifier la contribution des produits pharmaceutiques non antibiotiques à la résistance aux antibiotiques, dit Guo. « Les produits pharmaceutiques non antibiotiques sont une grande préoccupation que nous ne devrions pas négliger », dit-il.

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