À l’OHSU, des chercheurs testent un médicament prometteur contre la maladie d’Alzheimer et recherchent une cause

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Des médicaments pour traiter la maladie d’Alzheimer sont en développement depuis des décennies. Mais presque tous les essais cliniques se sont soldés par une déception.

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Une théorie est que nous traitons les gens trop tard et pas assez longtemps.

Aujourd’hui, l’Oregon Health & Science University participe à l’une des premières études qui tente d’intervenir plus tôt, auprès de personnes en bonne santé âgées de 55 à 80 ans qui risquent de développer la maladie d’Alzheimer en vieillissant.

Il s’agit d’un essai clinique international appelé l’étude AHEAD, financé par les National Institutes of Health et la société pharmaceutique Eisai.

Alors que les essais cliniques se produisent tout le temps, celui-ci arrive à un moment où les scientifiques axés sur la recherche sur la maladie d’Alzheimer se demandent si la théorie dominante de ce qui cause la maladie, connue sous le nom d’hypothèse amyloïde, pourrait être fausse.

L’étude AHEAD est à la fois un test d’un seul médicament prometteur et un effort pour découvrir plus de preuves sur le début de la maladie d’Alzheimer.

L’objectif principal de l’étude est un médicament appelé lecanemab. Il vient de recevoir une approbation accélérée par la FDA pour une utilisation chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer précoce ou légère. Et c’est le premier médicament soutenu par des données fiables qui montrent qu’il peut ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer — pas beaucoup, juste un peu.

C’est ce qu’on appelle un anticorps anti-amyloïde. Certains scientifiques pensent que le lecanemab et d’autres anti-amyloïdes en cours de développement fonctionneront mieux s’ils sont administrés aux personnes avant qu’elles ne commencent à présenter les symptômes typiques de la maladie d’Alzheimer, comme la perte de mémoire.

Barbara Klausman, résidente de Vancouver, et la Dre Aimee Pierce se préparent à ce que Klausman reçoive une perfusion en novembre 2022. Klausman s'est portée volontaire pour l'étude AHEAD afin d'en savoir plus sur son risque personnel de contracter la maladie d'Alzheimer, qui sévit dans sa famille.

Barbara Klausman, résidente de Vancouver, et la Dre Aimee Pierce se préparent à ce que Klausman reçoive une perfusion en novembre 2022. Klausman s’est portée volontaire pour l’étude AHEAD afin d’en savoir plus sur son risque personnel de contracter la maladie d’Alzheimer, qui sévit dans sa famille.

Amélia Templeton / OPB

Barbara Klausman est exactement le genre de personne que les chercheurs d’AHEAD recherchent pour participer à leur étude. Klausman vit à Vancouver. Elle a 76 ans. Mais un jour de novembre l’automne dernier, vêtue d’un jean et d’élégantes chaussures de tennis vert foncé assorties à son pull, elle avait l’air beaucoup plus jeune.

“J’ai hâte de me réveiller tous les jours car il y a toujours quelque chose à faire”, a déclaré Klausman ce jour-là, assis dans un petit cabinet médical à l’OHSU et se préparant pour une perfusion de ce qui aurait pu être du lecanemab. Elle savait aussi que ce n’était peut-être qu’une solution saline – un placebo.

Elle a une raison très personnelle de se porter volontaire pour obtenir ces perfusions.

“C’était en 1989, mon frère était dans l’armée en tant que dentiste en Europe et je lui ai écrit des lettres disant:” Il y a quelque chose qui ne va pas avec maman “”, a déclaré Klausman.

Klausman a vu la maladie d’Alzheimer prendre de plus en plus de place dans l’esprit de sa mère. Klausman a fait ce qu’elle pouvait pour être là pour sa mère. Si elle avait un épisode d’agitation au milieu de la nuit, son père l’appelait.

“Et j’allais juste la chercher et l’emmenais prendre une tasse de café, puis elle oubliait qu’elle était bouleversée et je la ramenais à la maison”, a déclaré Klausman.

La maladie progresse lentement pour la plupart. Au fur et à mesure que les neurones du cerveau meurent, les patients souffrent de perte de mémoire, puis de démence et finalement de mort. La maladie d’Alzheimer est l’une des principales causes de décès chez les personnes de 65 ans et plus.

La mère de Klausman est décédée en 2003. Mais elle sentait qu’elle avait perdu sa mère des années plus tôt.

“C’est juste difficile de voir quelqu’un que vous aimez vivre cela”, a déclaré Klausman l’automne dernier, près de 20 ans après la mort de sa mère. « Probablement ces huit dernières années, ce n’était plus elle. Mais elle avait encore besoin d’être aimée.

La tante de Klausman avait également la maladie d’Alzheimer et peut-être aussi son grand-père. Klausman s’est demandé si ses antécédents familiaux la mettaient en danger en vieillissant. Cette question l’a amenée à l’équipe de chercheurs de l’OHSU qui faisait partie de l’étude AHEAD.

“Il est fort probable qu’avec la maladie d’Alzheimer, comme avec d’autres maladies, si nous pouvons la détecter tôt et la traiter tôt, nous aurons de meilleures chances de la combattre”, a déclaré le Dr Aimee Pierce, un neurologue gériatrique et le responsable de l’étude à l’OHSU.

Pierce et son équipe utilisent l’imagerie cérébrale pour rechercher deux marqueurs distincts de la maladie : les plaques amyloïdes et les enchevêtrements de tau.

Nous reviendrons sur tau plus tard. Tout d’abord, l’amyloïde.

Les plaques bêta-amyloïdes, représentées en marron, et les enchevêtrements de tau, en bleu, sont considérées comme les principaux marqueurs dans le cerveau de la maladie d'Alzheimer.

Personne ne sait avec certitude ce qui cause la maladie d’Alzheimer, mais pendant longtemps, les scientifiques ont pensé qu’un fragment de protéine appelé bêta-amyloïde semblait suspect. Il forme des plaques inhabituelles dans le cerveau des patients. Et il existe des preuves génétiques provenant de familles atteintes de la maladie d’Alzheimer familiale précoce et de personnes atteintes du syndrome de Down qui indiquent cette protéine particulière.

Les anticorps anti-amyloïdes, comme le lecanemab, peuvent éliminer les plaques du cerveau des patients. Mais dans les essais cliniques, ces médicaments n’ont pas beaucoup ralenti la progression de la démence des patients, voire pas du tout.

C’est pourquoi ils essaient de les donner aux gens plusieurs années plus tôt, alors que les plaques commencent tout juste à se développer.

“Nous savons que ces plaques se trouvent chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Pierce. “Mais nous pensons qu’ils se forment de nombreuses années avant que les symptômes de la maladie d’Alzheimer ne se développent.”

À l’heure actuelle, Klausman ne présente aucun symptôme de la maladie d’Alzheimer, aucune perte de mémoire inhabituelle ou quoi que ce soit d’autre qui rendrait suspect la plupart des médecins généralistes. Mais les scintigraphies cérébrales ont confirmé qu’elle avait déjà des plaques amyloïdes en développement dans son cerveau et qu’elle pourrait être à risque de contracter la maladie.

L'étude AHEAD génère une mine de données sur les deux fragments de protéines qui pourraient causer la maladie d'Alzheimer, la bêta-amyloïde et la protéine tau.  Il faut quatre classeurs pour contenir les données recueillies auprès de Barbara Klausman au cours de sa première année dans le procès.

L’étude AHEAD génère une mine de données sur les deux fragments de protéines qui pourraient causer la maladie d’Alzheimer, la bêta-amyloïde et la protéine tau. Il faut quatre classeurs pour contenir les données recueillies auprès de Barbara Klausman au cours de sa première année dans le procès.

Amélia Templeton / OPB

Mise en garde importante ici : toutes les personnes atteintes de plaques ne développeront pas la maladie d’Alzheimer ; c’est juste un facteur de risque.

En tant que participant à l’étude, Klausman a reçu des perfusions au moins une fois par mois à l’OHSU.

« Ce n’est jamais si mal. Ce n’est jamais si grave », a-t-elle rassuré le thérapeute en lui installant l’intraveineuse dans le bras en octobre dernier.

“Eh bien, c’est bien”, a-t-il plaisanté. “Lorsque vous vous présentez avec des aiguilles, vous ne voulez pas que les gens vous détestent.”

Cette approche – tester un traitement préventif dans un long essai avec un médicament qui doit être administré par voie intraveineuse et peut avoir des effets secondaires très graves – c’est beaucoup demander aux participants à l’étude.

Klausman a rejoint ce procès il y a un an. Elle a encore trois ans de perfusions devant elle.

Elle vient aussi périodiquement pour deux types différents de scintigraphies cérébrales. Et, pour aider les scientifiques à voir si la prise de lecanemab protège contre la perte de mémoire, Klausman doit passer de nombreux tests cognitifs.

“Ce n’est pas mon truc préféré”, a-t-elle déclaré à propos des tests. “J’aime réussir un test.”

Et, pour protéger la fiabilité des données de recherche, elle ne sait pas ce que les tests ont trouvé. L’étude est ce qu’on appelle en double aveugle et contrôlée par placebo. Cela signifie que la moitié des participants reçoivent un placebo, pas le vrai médicament. Pour éviter tout biais, ni Klausman ni les chercheurs ne savent dans quel groupe elle se trouve. Elle ne le saura qu’une fois l’étude terminée.

“Vous connaissez les choix, entre ce qui sera révélé – on pourrait être un vrai déprimant”, a-t-elle déclaré.

C’est la science en cours, donc il n’y a aucune garantie que même si Klausman reçoit du lecanemab, cela fonctionnera.

Voici une grande raison de scepticisme : les plaques amyloïdes, la chose que le lecanamab élimine du cerveau, pourraient ne pas être la cause sous-jacente de la maladie d’Alzheimer après tout. Ils ont fait l’objet de la plupart des recherches, mais certains scientifiques pensent que les plaques sont un faux-fuyant ou font même partie des efforts du corps pour protéger les cellules cérébrales des dommages. Essentiellement, les plaques peuvent ne pas être la plaie, mais le pansement.

Les scientifiques ont commencé à se demander si les plaques amyloïdes, illustrées à gauche, causent la maladie d'Alzheimer ou si quelque chose d'autre comme les enchevêtrements de tau en sont le coupable.

Ainsi, certains scientifiques pensent que le véritable coupable est autre chose. C’est peut-être tau. C’est l’autre fragment de protéine qui est une signature de cette maladie. Dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, tau apparaît sous forme d’enchevêtrements à l’intérieur des neurones. Ils ont été difficiles à voir sur les scanners d’imagerie cérébrale de patients vivants jusqu’à relativement récemment.

Pendant longtemps, la théorie dominante a été que l’accumulation d’amyloïde déclenche d’une manière ou d’une autre les enchevêtrements tau dommageables. Mais comme les traitements anti-amyloïdes n’ont pas fonctionné, les scientifiques ont de plus en plus remis en question cette théorie, a déclaré Pierce.

Elle a dit que la question est maintenant : « La plaque amyloïde s’accumule-t-elle vraiment avant que les enchevêtrements de tau ne se développent ? Et c’est en fait étonnamment difficile à déterminer », a-t-elle déclaré. “Cela nécessite une étude assez longue.”

L’étude AHEAD est l’une des premières à capturer des images d’amyloïde et de tau dans les scintigraphies cérébrales de plus d’un millier de personnes âgées.

Pierce et le reste de l’équipe pourront comparer ces images à la performance des participants lors de leurs tests cognitifs. Et cela pourrait aider à percer le mystère central du début de la maladie d’Alzheimer.

Pour Klausman, la raison de participer est très claire. Elle peut jouer un rôle dans la recherche d’un remède à la maladie qui a coûté la vie à sa mère. Elle a aussi deux filles, alors quand elle pense à ses antécédents familiaux et au risque de maladie, elle pense aussi à elles.

Ce serait bien si un remède devenait disponible de son vivant, mais elle n’y compte pas.

“En ayant des études comme celle-ci, au moment où ils devront s’en inquiéter, ce qui serait dans environ 20 ans, il n’y aura plus de souci ou il y aura un traitement”, a déclaré Klausman à propos de ses filles. “Alors oui, je le fais pour eux et pour les générations futures.”

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